LIA法が汎用され、血清Lp(a)平均値は11.5±2.7mg/dl(中央値17.4mg/dl)である。女性が男性より若干高値を示すが、性差はトリグリセリドの代謝に関与すると思われる。

リポ蛋白(a)

第19回生物試料分析科学会大会が2009年2月21〜22日に名古屋国際会議場にて開催されました。
大会長講演 「リポ蛋白Lp(a)に学ぶ」 を講演しました。

最新の情報を報告しました。
安部 彰:脂質・リポ蛋白の検査、a)脂質リポ蛋白分画の測定法、アポ蛋白・Lp(a)
Medical Technology, 1337-1340, 38(13), 2010


■検査値が臨床内容と乖離するとき
 Lp(a)血清濃度は遺伝により規定されているので遺伝子解析の面からも評価される。コード領域であるクリングル構造の、そして5'側非コード領域であるプロモータ領域の遺伝子多形性に注目される。
 コード領域について、K4-2は11〜52個繰り返し(VNTR)、アポ(a)蛋白として分子量40万〜80万を形成する。筆者は本邦人213名を測定したが、K4-2は15〜38個分布し、最頻値30個であった。クリングル4の繰り返し数と血清濃度は負の相関性を示し、VNTRは約45%血清濃度を規定するとされる。
 5’側非コード領域は転写活性を規制するので、アポ(a)の血清濃度に影響すると考えられる。アポ(a)遺伝子最初のエクソンから上流1.3kbの位置に5個のヌクレオチドTTTTAの繰り返し配列(PNR)がある。その繰り返しは5〜11個で、8個の繰り返し頻度が約60%と最も高い。PNRは血清濃度と弱いながら負の相関性を示し、約10%血清濃度を規定すると考えられている。 

Lp(a)の抗原認識部位をクリングルIV-2繰り返し部分を避けるELISA法を開発した(PubMed)。

Lp(a)は急性相反応を呈するので、感染、心筋梗塞発作、手術、その他の生体侵襲を受けた後に高値を示す(PubMed)。そして、妊娠中期に上昇し、分娩時には正常値に戻るなどLp(a)の変動を考慮する。また消化器癌などにおいて高値が認められる。高トリグリセリド血症、高ビリルビン血症で低値を示すことがある。

 高Lp(a)血症の治療として、LDLアフェレーシス、ニコチン酸投与の効果が報告されている。最近アスピリン81mg/日投与で小分子アポ(a)のきわめて有効な低値化が報告された。


■診療報酬
1993.6.1に実施料250点、判断料105点適用された。区分D007 生化学I検査の28
2015年:実施料 107点。ただし、3ケ月に1回のみ算定できる。

上はアガロース、下はPAGE電気泳動におけるLp(a)バンドを示す。

Lp(a)はプラスミノゲンのクリングルIVの2-41個の繰り返しがある。

■Lp(a)
 リポ蛋白(a)[Lp(a)]の構造はLDLのアポB-100に、糖蛋白質に富んだアポ蛋自(a)[アポ(a)]がS-S結合する。比重は1.05-1.12g/mlでHDL2分画に近似する。分子サイズはVLDLとLDLの中間である。高Lp(a)はリポ蛋白電気泳動でミッドバンド部に確認できる。Lp(a)合成・異化について十分に解明されていないが、いずれも肝臓が中心と考えられている。異化について脱シアル化酵素によりアシアロ糖蛋白となって肝臓にあるレセプターで処理されると考えられる(Herzenjak, A. eta1. Biochem J 376:765-771, 2003)。

アポ(a)はプラスミノゲンときわめて高い相同性を有する。プラスミノゲンはクリングル(K)という70〜80個のアミノ酸残基からなる5種類のK構造(K1〜K5)と線溶活性蛋白部から構成される。アポ(a)はプラスミノゲンと相同性を示すK4の多数の繰り返し、1個のK5、そして線溶活性を示さなくなった蛋白部から構成される。アポ(a)のK4はさらに10型に分類される。すなわち1型が1個、2型(K4-2)が11〜52個、3〜10型はそれぞれ1個ずつである。K4-2の繰り返し変異はアポ(a)分子量の変化であり多形性(フェノタイプ)として分類される(PubMed1, PubMed2)。血清濃度は90%遺伝的に決定される。

 血清Lp(a)の濃度分布は低値に歪んだ像を呈する。0.1mg/d1から100mg/dlを超えるものまで1000倍以上の濃度差に及ぶが、同一個人ではほとんど一定している。新生児の血清濃度は成人の数分の1と低いが、2歳を過ぎて成人値に達する。年齢に有意な差を認めない。高脂肪食後に若干低下する。血清濃度は人種差が認められているが、日本人はいわゆる白人と共通な基準値である。性差は報告者によって異なる。著者は20歳の学生を10年間
にわたって測定したが、女性が高直である(p<0.05)。


■測定について
 血清Lp(a)はアポ(a)抗体を用いて酵素免疫測定法(ELISA, PubMed)、免疫比濁法(TIA)およびラテックス免疫比濁法(LIA, PubMed)で定量測定される。5mg/d1以下の濃度を精度よく測定するにはELISA法が適する。

 血清・血漿検体は凍結保存が可能であり、できれば-70℃以下が適する。しかし低下を示す症例があり、その低下率はクリングル数や濃度に関係しない。Utermanは多形性をアポB100の移動度との関係から6種のフェノタイプに分類する。SDSアガロース電気泳動によるK4-2数との対比は、F:11-13、B:14-16、S1:17-19、S2:20-22、S3:23-25、S4:>26である。

 市販される多くの測定試薬の抗体はK4-2部が抗原認識部位であるのでアイソフォームの影響を受ける。すなわち低値域の大分子アポ(a)は過大に評価され、逆に高値域の小分子アポ(a)は過小に評価されることがある(PubMed)。


■診断のための基準値
 基準域は30mg/dl(72nmo1/l)未満が一般的である。統計的に30mg/dl以上は小分子アポ(a)であり、Kの数は11〜21個で、フェノタイプF、B、S1に分類され、高い動脈硬化危険因子性が認められる(PubMed1, PubMed2)。Lp(a)は酸化されやすく、LDLの酸化リン脂質ときわめて高い相関性が報告された(Tsimikas, S. eta1. N Engl J Med 353:46-57. 2005)。